
Вдохновлялся искусством импрессионистов, в особенности творчеством Поля Сезанна, Эдгара Дега, и японскими гравюрами. В 1882 г. приехал в Париж, а в 1884 г. обосновался на Монмартре, где прожил до конца своих дней. Был хорошо знаком с Винсентом Ван Гогом. Одним из первых всерьёз занялся рисованием афиш (литографией). Часто рисовал проституток и жизнь монмартрских кабаре, вёл соответствующий образ жизни. Его моделями были танцовщицы "Мулен Руж", "Мулен де ла Галетт" и др. Луиза Вебер (Ла Гулю) и Жанна Авриль, клоунесса Ша-У-Као, куплетист Аристид Брюан, танцор Валентин Бескостный, певица Иветта Гильбер.
Низкий рост в сочетании с непропорциональной развитой фигурой были причиной провалов на любовном фронте. Неумеренное и постоянное потребление алкоголя, сифилис и возможно плохая наследственность привели к ранней смерти. Умер в родовом замке на руках матери, не дожив до 37 лет.
При жизни критика была настроена отрицательно к Тулуз-Лотреку и его творчеству, хотя некоторые работы были успешно проданы при жизни художника за весьма солидную стоимость . Признание к Лотреку пришло через несколько лет после его смерти.